Cultura Científica No
2 (2004)
CONTRIBUCIONES
DE SIR RONALD FISHER A LA ESTADISTICA GENÉTICA
Cuadros
D. Jaime.*
(*) Maestría en Educación, UPN. Esp en
Estadística, Universidad Nacional de Colombia.
Lic. en Matemática y Estadística, UPTC.
Profesor catedrático FUJC. E-mail: cuadros@telecorp.net.
RESUMEN
Sir Ronald Fisher (1890-1962) fue profesor de
genética y muchas de sus innovaciones estadísticas encontraron expresión en el
desarrollo de metodología en estadística genética. Sin embargo, mientras sus contribuciones
en estadística matemática son fácilmente identificadas, en genética de
poblaciones compartió su supremacía con Sewal Wright (1889-1988) y J.S.S.
Haldane (1892-1965). Este documento muestra algunas de las mejores
contribuciones de Fisher a las bases de la estadística genética, y sus
interacciones con Wrigth y Haldane, los cuales contribuyeron al desarrollo del
tema. Con la tecnología moderna, tanto la metodología estadística como la
información genética están cambiando. No obstante, muchos de los trabajos de
Fisher permanecen relevantes, y pueden aún servir como base para
investigaciones futuras en el análisis estadístico de datos de DNA. El trabajo
de este autor refleja su visión del papel de la estadística en la inferencia
científica expresada en 1949.
No hay una amplia o
urgente demanda por gente que defina métodos de prueba con el fin de mejorar la
estadística matemática. Hay una urgente demanda por quienes entiendan la
estadística teórica, pero que sean capaces también de reconocer situaciones en
el mundo real para las cuales la estadística es aplicable.
ABSTRACT
Sir Ronald Fisher (1890-1962) was a genetics professor and many of his
statistical innovations were shown in the development of genetic statistic
methodology. However, while his mathematical statistic contributions are easily
identified, his supremacy in populations' genetics was shared with Sewall
Wright (1889 - 1988) and J. S. S. Haldane {1892 -1965}. This document shows
some of Fishers best contributions to the genetic statistic bases and his
interactions w1th Wright and Haldane. Whom contributed to the development of
the topic. With modern technology, statistical methodology as much as genet1c
Information is changing. Nevertheless, many F1sher's works remain valid and can
still serve as a base for future researches in DNA data statistical. This
author's work reflects his vision about the statistic role in the scientific
inference expressed in 1949.
Introducción.
En estadística, sir Ronald A. Fisher es el
primero en establecer las bases de buen arte de la teoría y práctica
prevalecientes. Sus contribuciones son fáciles de identificar; desde el diseño
de experimentos, ANOVA (análisis de varianza) y modelo lineal general, por
medio de verosimilitud, máxima verosimilitud, información, consistencia y
eficiencia, pasando por suficiencia, e intervalo de confianza, pruebas de
significancia, familia de exponenciales, familia de transformaciones y análisis
discriminante lineal. Sin embargo, Fisher nunca fue profesor de estadística
sino de genética. Una razón es que la mayor parte de sus aportes consisten
precisamente en establecer la estructura de la inferencia estadística
paramétrica relacionada con cuestiones genéticas, y modelos basados en análisis
de verosimilitud como la principal estructura para inferencia genética; sus
contribuciones a la estadística genética no pueden ser separadas de sus legados
a la estadística general.
En genética de poblaciones, Fisher compartió
su supremacía con J. B. S. Haldane y Sewal Wright, y es difícil señalar con
precisión las ideas fundamentales, atribuibles solamente a Fisher. Estos tres
fundadores de la genética de poblaciones tuvieron carreras paralelas.
Publicaron sus primeros documentos en 1912, siendo aún estudiantes: Haldane en
Oxford, Fisher en Cambridge y Wright en Harvard. Haldane permaneció en la
academia en Cambridge y en el University College (Londres) y viajó a india en
1957. Fisher trabajó como consultor estadístico en Rotamsted (1919-1933),
retornando primero a la vida académica en el University College y
posteriormente a Cambridge, como profesor de genética. Después de su retiro,
viajó a Australia en 1959. Wright trabajó para la USDA de 1915 a 1925, viajó
primero a la Universidad de Chicago. Se retiró a la Universidad de Wisconsin en
1955, donde a diferencia de los otros dos, vive 33 de sus más productivos años.
Haldane y Fisher fueron por un tiempo colegas en el University College. En 1933
Fisher propuso un vínculo, al menos en la educación de estudiantes graduados
(Box, 1978):
"Dado que los estudiantes preparados
matemáticamente vienen a mí esperando obtener alguna clase de doctorado
trabajando en mi departamento, sin saber nada, ninguna cosa, y no muy bien
dispuestos a conocer alguna experimentación con material vivo, ¿puedo hacer que
ellos se dediquen a lecturas es su departamento sobre teoría genética, así como
así, un paso hacia la comprensión de las clases de razonamiento usada por los
experimentadores?"
No obstante, Fisher, Haldane y Wright fueron
competidores más que colaboradores, y no siempre fueron tolerantes con el
trabajo de los otros. No hay duda que cada uno ganaba con las publicaciones de
los demás, desarrollando ideas adicionales en respuesta a la crítica de los
mismos. La esencia de sus contribuciones es muy diferente. Haldane tuvo
diversos intereses; sus aportes son variados y hay menos de una perspectiva
evolucionista para dar a su trabajo una síntesis global. Wright fue el más
práctico, desarrolló teoría como respuesta a datos particulares. Fisher fue el
teórico y tomó una visión más amplia de los datos, mientras la mayoría de su
trabajo fue sugerido por hechos del mundo real, su interés estuvo en la
construcción de una estructura sin la cual tales hechos no podrían ser
tratados.
Algunas áreas de genética de poblaciones
El trabajo de genética de Fisher, Wricht y
Haldane encontraron como estudiantes, fueron los trabajos mendelianos y de
variación cuantitativa, no enteramente aceptados. Hardy (1908) y Weinberg
mostraron independientemente como la segregación mendeliana mantiene la
variación de una forma tal que la teoría de la herencia no podría. Comenzó a
comprenderse que los factores genéticos discretos se encontrarían bajo
variación cuantitativa. El arreglo lineal de genes sobre cromosomas fue a ser
aceptado por Sturtevant (1913) y las ideas de análisis de ligamento empezaron.
Ideas acerca del muestreo de poblaciones (Bateson, 1909; Weinberg, 1912) fueron
desarrolladas como estadísticas de particular importancia para el análisis
genético.
En 1922, Fisher publicó tres importantes
artículos: 1) presentó las bases para el futuro desarrollo de la genética de
poblaciones teórica; 2) presentó las bases para el desarrollo de la Estadística
Matemática; 3) demostró las ideas estadísticas teóricas del segundo, aplicándolas
a la mayor área estadística del análisis genético que yo la construcción de
mapas de ligamento genético-. Con esos tres documentos, Fisher establece su
lugar como fundador de la genética de poblaciones, la estadística matemática y
la estadística genética.
El trabajo de Fisher, Haldane y Wright fue
adaptado a la biometría y a la genética, y presentó las bases del análisis
cuantitativo de la evolución mendeliana. A pesar de su diferente perspectiva y
sus teorías encontradas, sus contribuciones se mezclaron para dar forma a este
análisis. Para ver cuán amplio es este consenso de teoría evolucionista, es
instructivo revisar brevemente algunas de las áreas que ellos trataron; para
evitar que este documento sea solamente una bibliografía muchas referencias importantes
deben ser omitidas. Felsentein (1981) por ejemplo es una excelente fuente para
la identificación de documentos no citados aquí.
Teoría evolucionista:
mutación, selección y fijación de alelos raros.
Una vez la selección natural llegó a
aceptarse como la fuerza conductora del cambio evolucionista, el período propio
para un extenso rango de estudios sobre la evolución de los sistemas genéticos
se dio. En primer lugar, la teoría evolucionista se interesó por la evolución
de los sistemas reproductivos y por la evolución de la dominancia; estos
conceptos fundamentales fueron tratados repetidamente por Fisher, Haldane y
Wright. Conjuntamente, presentaron una base perdurable para el más moderno
trabajo en el área. Los nombres frecuentemente asociados con la primera teoría
de la evolución de la recombinación son Muller (1932) y Haldane (1932), pero
Fisher (1930) también hizo su contribución a esta discusión. En la misma época,
el desarrolló la idea de un polimorfismo balanceado, un componente fundamental
de la biología poblacional teórica. Sin embargo, Fisher es el mayor foco en
esta época en la evolución de la dominancia, con su primer documento en 1922, y
muchos otros entre 1928 y 1934. Si bien este tópico ha tenido menos impacto en
la investigación reciente, él mismo pensó que su teoría de dominancia era de
gran importancia y, por consiguiente, debía mencionarse. Además, este tópico
ilustra mejor lo positivo de las interacciones adversas entre Fisher y Wright.
El trabajo realizado por Fisher en sus artículos obtiene respuesta de Wright,
retomando la discusión con un intercambio final en 1934. Haldane también
participó en este debate. Éste intercambio de críticas no sólo incitó
desarrollos de la teoría, sino también exigió que cada adversario aclarara su
pensamiento, un mayor beneficio para posteriores investigaciones.
Mientras que la selección es la fuerza de la
evolución, la mutación es la materia prima. La segunda área principal de la
teoría evolucionista y la base de la mayoría de la biología poblacional teórica
modelada y analizada, es también compartida por Fisher, Haldane y Wright. Esta
es el área de la teoría comprometida con cambios de frecuencia de alelos bajo
variación genética aleatoria y la última fijación o pérdida de alelos mutantes,
resultando diferencias entre las especies. Fisher (1922) fue el primero en
considerar tanto la ecuación para variación como la fijación de alelos
mutantes; sin embargo, fue Haldane (1926) quien desarrolló la teoría de
sustitución por alelos mutantes y más tarde la carga genética (1937); y fue
Wright (1931) quien dio y desarrolló la primera formulación correcta de la
ecuación de difusión de variación genética aleatoria. Kimura (1962-1964), el
principal fomentador y adherente de la teoría neutral de la evolución. En 1958
empleó la edición de Fisher de 1930 como una de sus principales fuentes. Así,
Fisher llega a tener un nombre frecuentemente asociado con la ecuación de
difusión para variación genética. Sin embargo, en verdad, este es el único
tópico en el cual Wright y Fisher estuvieron de acuerdo por un día; el
"Modelo Wright-Fisher" (algunas veces también llamado "Modelo
Fisher-Wright") es una piedra angular de la genética poblacional teórica.
Que Fisher fue el creador de "el teorema
fundamental de la selección natural" es bien conocido, si el debate
alrededor de este teorema continúa (Ewens, 1989). De mayor interés aquí son las
diferentes perspectivas de selección- conducción propuestas por Fisher, Haldane
y por Wright-. Haldane, en virtud de su interés en mutación, investigó muchos
casos de equilibrio-mutación-selección en una serie de documentos de 1926 a
1932, y desarrolló ideas de carga mutacional (Haldane, 1937). Wright, con sus
teorías "paisajes adaptados" y "equilibrio cambiante"
(1970), chocó con la visión de Fisher la formulación de Wright-irónicamente
para algunos, quienes opinan que su estructura poblacional de entrecruzamiento
fueron de gran interés-, asumió el apareamiento aleatorio y la ausencia de
interacción entre genes. La formulación de Fisher tomó cuenta del apareamiento
e interacción, sobre lo cual comentaba mordazmente: "yo nunca he escrito
acerca de (media poblacional ajustada)... la existencia de tal función
potencia... no es una propiedad general de poblaciones naturales, sino que se
origina únicamente en los casos restringidos y especiales de Wright...
considera" (1958).
Este comentario es iluminación, por esto
Fisher muestra su perspectiva global de modelos y matemáticas que debían ser
aplicables al mundo real. Tantos Fisher (1918) como Wright (1917-1918) son bien
conocidos (y para algunos quizás mejor conocidos) por sus contribuciones
pioneras al análisis de variación cuantitativa y heredabilidad. Este no es el
lugar para discutir su competencia por los derechos a las bases del análisis de
varianza. Los paralelos entre sus divisiones de la varianza total en sus
documentos separados de 1918, y las diferentes trayectorias que indujeron a
Wright a la teoría de coeficientes lineales (1912), y a Fisher a la tabla de
análisis de varianza y la distribución F (1925), han sido discutidas en otra
parte. Lo que es de interés aquí es que de nuevo Fisher no asumió el equilibrio
de Hardy-Weinberg, e incluyó ordenadamente el apareamiento en sus modelos. El
no discutió esos aspectos de su modelo detenidamente; más bien, consideró tales
desviaciones de Hardy-Weinberg como otro caso cierto, asumiendo que cualquier
modelo sería incluido.
Análisis Genético
Humano; determinación y análisis del ligamento.
Una tercera razón por la cual es difícil
limitar una discusión sobre Fisher a sus contribuciones estadísticas genéticas,
este muy poco de genética de poblaciones o de genética evolucionista es
primariamente estadística, si bien tiene muchos elementos estadísticos dentro.
Sin embargo, si uno fuera a preguntar a expertos en genética cuáles son las
áreas de mayor demanda estadística, las respuestas deberían probablemente ser
unánimes-determinación y análisis del ligamento-. Gran parte de lo que está
hecho en ambas áreas fue trazado por el trabajo de Fisher de 1934 a 1936. En
las áreas de análisis de ligamento y epidemiología genética humana han
divergido de aquellas de evolución y teoría genética de poblaciones, pero los
pioneros no ven razón para separar sus ideas. Fisher y Haldane trabajaron
inicialmente en el análisis de encadenamiento, y sobre determinación
presentaron la base muchas de las prácticas modernas en epidemiología genética.
Sus contribuciones no son fácilmente separables. Si bien Fisher es mejor
conocido por su trabajo sobre determinación, y Haldane y Smith (1947) por su
extensión de las bases del análisis de ligamento, ambos fueron activos en
dichas áreas durante los años 30.
La "determinación" ha venido a
significar, en el contexto de la estadística genética, el efecto del método de
muestreo sobre la estimación de los parámetros de modelos genéticos. Mientras
Fisher es frecuentemente citado por haber colocado las bases para corregir
determinaciones, es interesante notar que este no es el principal tema en el
documento. Correcciones de determinaciones fueron consideradas anteriormente
por Weinberg (1912), y la necesidad de tales correcciones fue considerada por
Fisher como manifiesta:
Es común en estadísticas de la interpretación
de un conjunto de datos requiere conocimiento de cómo este fue obtenido.
Igualmente es entendido que las conclusiones extraídas de resultados
experimentales deben apoyarse en un conocimiento detallado del procedimiento
experimental actualmente empleado. Sin embargo, en genética humana, los métodos
estadísticos son algunas veces puestos descaradamente, y sus respectivas
exigencias tomadas con entera negligencia de las condiciones de determinación.
Así, lo que más interesó a Fisher fue colocar
el problema de muestrear en genética humana en un más amplio contexto
estadístico el contexto de la inferencia máximo-verosímil, eficiencia e
información de Fisher. En efecto, Fisher se acreditó con Haldane, mostrando que
los estímulos de los parámetros considerados son estimadores
máximo-verosímiles. Su tema fundamental en este documento es sobre las
eficiencias relativas de procedimiento de muestreo alternativo; esto permanece
como un tópico de la investigación estadística genética corriente (Thompson,
1986).
El arreglo lineal de genes sobre cromosomas
fue demostrado por Sturtevant (1913), por medio de un análisis estadístico de
cálculos recombinados en Drosophila. Fisher (1922) mismo uso cálculos
recombinados en cruzamientos diseñados para ilustrar sus desarrollos
estadísticos teóricos. Hasta los documentos de Fisher de 1934 a 1936, revelan
que él estaba poco interesado en la estimación máximo verosímil que ha sido
claramente desarrollado por Haldane (1934), cuyo documento incitó a Fisher al
análisis. Mejor dicho, Fisher está de nuevo interesado en información y
eficiencia y en la pérdida de eficiencia debida a la estimación de otros
parámetros genéticos (1934). El uso de máxima verosimilitud y registro LOG
(log- cocientes de verosimilitud) es a un estándar en el análisis de ligamento
humano; Fisher (1935) presentó la infraestructura. Hay muchos intereses
modernos en el uso del análisis de ligamento para planteamiento genético
(Conneally, 1989); Fisher (1934) previno sobre el más grande beneficio del
planteamiento que debería resultar de estudios de ligamento. Activando
investigaciones con nuevos y más eficientes métodos para estudiar la potencia
de un estudio de encadenamiento (Ploughman, Boehnke, Lcinge y Matthyse, 1989).
Los Tipos de Sangre
Humana (RH); un estudio con método científico.
Los tipos de sangre humana proporcionaron (y
para algunos tiende a proporcionar) una maravillosa y abundante oportunidad de
información para aquellos intereses en variación mendeliana, y Fisher tuvo un
perspicaz interés en desarrollos serológicos a comienzos de los 30's. Box
(1978); él no estuvo únicamente interesado en teoría y formulaciones
matemáticas. Fue en los 40's que Fisher (1947) hizo su mayor contribución al
esclarecimiento de los tipos de sangre Rhesus, lo cual de nuevo muestra su
visión de la inferencia científica (deducciones teóricas de datos del mundo
real), la construcción de una estructura aplicable a las situaciones del mundo
real e inferencia dentro del contexto de la estructura para una más amplia gama
de problemas evolucionistas.
Fisher siguió considerando la disponibilidad
de datos sobre frecuencias de segregación en familias un clásico análisis
genético estadístico; sobre la base de la disponibilidad de datos, únicamente
seis de ocho proporcionados por este sistema podrían ser validados, pero al
instante después de eso un séptimo fue encontrado, y más tarde el octavo. Más
importante aún, uno de los anticuerpos perdidos (anti-e) fue detectado; anti-d
parecen no existir. Aquí realmente, está una "estructura aplicable al
mundo real", lo cual hizo que se diera cuenta de la aparente caótica
reacción Rhesus. Sin embargo, Fisher no se limitó a la construcción de la
estructura; él consideró también las cuestiones evolucionistas reunidas por
este sistema de tres 'loci' muy estrechamente encadenados, y usó las
frecuencias poblacionales de los ocho alelos presumiblemente originadores de
cada uno de los otros mediante muy extraordinarios eventos de recombinaciones
para inferir el orden de los tres 'loci'.
Así, en este ejemplo, nosotros tenemos a
Fisher el matemático deductivo, Fisher el estadístico, y Fisher el teórico
evolucionista. Este es la síntesis de esas tres perspectivas que caracterizan
la singular contribución de Fisher. El mismo sintió que este trabajo era un
primer ejemplo de método científico (1947).
El Advenimiento de
los Computadores.
Una pregunta legítima es por qué Fisher y
Haldane, habiendo reconocido la importancia del ligamento humano y del análisis
de segregación, y presentando las bases de la teoría y la metodología, no
continuaron con el tema más adelante. Hay quizás dos razones: una es que los
datos para detallar mapas de encadenamiento genético humano no estuvieran
disponibles. Únicamente con la llegada de señales (marcas) muy polimórficas de
DNA ha sido posible mapear a gran escala encadenamiento, segregación y análisis
de eslabonamiento. El advenimiento de los computadores más rápidos y más
accesibles ha cambiado nuestra aproximación hacia la ciencia. Un trabajo de
Fisher fue la derivación algebraica meticulosa y la extinción producida por los
cálculos manuales a tablas numéricas. Habría él dado la bienvenida a los
computadores y la potencia enormemente incrementada para análisis de ligamento
y el análisis de segregación que nosotros tenemos como resultado.
En efecto, él dio la bienvenida a los
computadores. Haldane (1948) escribió un documento sobre Clinas-el patrón
geográfico de frecuencias esperadas de alelos bajo selección y migración,
cuando diferentes alelos son provechosos en diferentes regiones-. Fisher
(1950), en un contexto similar tuvo una ecuación diferencial distinta para
resolver, que podría no producir una solución analíticamente. La solución
numérica proporcionada por el computador Cambridge EDSAC-T podría decirse, por
el primer uso publicado de un computador digital en biología matemática
(Wiikes, 1975).
Cromosomas y datos
DNA.
En los últimos años-puesto que Fisher muere
en julio de 1962-, los datos han cambiado fuera de todo reconocimiento.
Primero, los tipos de sangre fueron aumentando mediante polimorfismos de
encimas; luego, por polimorfismos de DNA, (Botstein et al, 1980); más tarde,
por impresión digital de multilocus de DNA (Jeffreys, Willson y Thein, 1985), y
ahora por polimorfismos de un único locus VNTR (Nakamura et al, 1987). La
información secuencial de DNA está disponible actualmente en (mapa genético).
En principio, los nuevos polimorfismos son muy coherentes; del mismo modo los
tipos de sangre proporcionan señales mendelianas cuantitativas pueden ser
usadas para asignar diferenciación poblacional y variación individual. La
diferencia se encuentra en el hecho que la densidad de la información sobre los
genomas está ordenada en magnitud creciente. En lugar de esforzarse para
encadenar unos pocos pares de sistemas de tipos de sangre, y quizás
asignárselos a uno de los 22 pares de autosomas, los expertos en genética
pueden ahora ensayar a ordenar 50 señales de DNA, todas condicionadas por estar
situadas en una pequeña región cromosomal. Análisis basados en modelos
oligogénicos no son aplicables a tales datos; una nueva estructura en la cual
el cromosoma es tratado como una continuación de información genética es
necesario. En efecto, semejante estructura fue proporcionada por Fisher (1949)
en el contexto de sus estudios de intracruzamiento.
En su serie de cinco documentos pioneros en
1921, Wright (1921) coloca la base original de esta área; las futuras
generaciones de contribuciones provinieron de Cotterman (1940) y Malecot
(1948), más que de Fisher o de Haldane. El trabajo de Wright sobre estructura
poblacional condujo también a su teoría de aislamiento por distancia (1943),
con la cual a pesar del trabajo de Fisher sobre la ecuación de difusión (1922)
y sobre clinas (1950), hizo Wright la mayor contribución a esta área. Sin
embargo, el trabajo de Wright el entrecruzamiento y estructura poblacional fue
en el contexto de un único (o algunas veces múltiple, pero segregado
independientemente) loci. Haldane tuvo un interés en entrecruzamiento en el
contexto de letales recesivos, y también, a través de esto, en entrecruzamiento
de loci encadenado (Cf. Haldane, 1949). La principal contribución de Fisher en
esta área es un pequeño manual sobre la teoría de entrecruzamiento (1949). La
mayor parte del texto consiste en derivaciones algebraica de la proporción de
pérdida de variación genética en un único locus, bajo sistemas alternativos de
apareamiento, en meticuloso detalle. Sin embargo, hay una sección (poco
conocida) del texto que puede llegar a ser apreciada como una de las más
grandes contribuciones de Fisher a la estadística genética, pues proporciona la
estructura necesaria para el análisis de una cadena de cromosomas continua.
Antes de considerar la descendencia y entrecruzamiento de genes en puntos
(loci) sobre un cromosoma, Fisher (1949) desarrolló la idea de puntos de
empalme sobre los cromosomas, en los cuales las recombinaciones han ocurrido
proporcionando un punto de reunión entre segmentos de cromosoma de diferente
origen ancestral. Considerando el destino de esos empalmes, los procesos de su
creación, pérdida o fijación, es posible considerar entrecruzamiento y pérdida
de variación genética no sólo en un simple loci, sino sobre la longitud del
cromosoma. Fisher desarrolló su estructura teórica, reconociendo que los
cromosomas eran hechos del mundo real, y que la genética de poblaciones
requería una estructura para describir la herencia y descendencia de segmentos
de cromosoma. Interesado, el también simuló el proceso (a mano), indicativo
tanto de un modelo bien definido como de su interés en los resultados de corto
plazo que él no podría derivar analíticamente. Esta teoría y resultado
adelantarían su tiempo, y con unas pocas excepciones (Cf. Robertson, 1970;
Franklin, 1977; Donelly, 1983) han sido ignorados.
Fisher parece haber sido asignado a su
historia. En septiembre de 1961, en su visita final a Stanford en su camino de
regreso a Australia, él sugirió la teoría de empalmes como el tópico para su
seminario (Cf. W.F. Bodmer; Fisher Memorial Lecture, Cambridge 1990). El fue
persuadido de hablar sobre otro tópico; los empalmes no fueron entonces
considerados como un tópico prometedor para atraer a la audiencia. Fisher
desarrolló su teoría de empalmes como una teoría dirigida a una "situación
en el mundo real"-el hecho de la continuidad del material genético-, él
seguramente habría dado la bienvenida a los modernos datos genéticos que hacen
esta teoría aplicable estadísticamente.
Con el transcurso de los años, el aspecto del
trabajo de Fisher que ha tenido mayor impacto en la investigación corriente en
estadística genética ha cambiado continuamente durante los años 20's, la teoría
evolucionista básica fue silenciosamente desarrollada. Fisher (1930) describió
la teoría y, en conjunto, la escena para desarrollos futuros. Durante los años
30's, las ideas de análisis de encadenamiento fueron iniciadas y ha permanecido
en uso desde entonces. Durante los 40's, los tipos de sangre llegan a ser un
área importante de investigación. Los 50's vieron renovada la actividad en el
área genética cuantitativa, particularmente en el aria de crianza de plantas y
animales; en los 60's con la enorme expansión de la biología poblacional
matemática. El trabajo de Fisher sobre teoría evolucionista recibió renovada
atención. En los 70's con el crecimiento del trabajo en análisis epidemiológico
genético humano de complejas características, Fisher contribuyó a que la teoría
de determinación llegara a ser bien conocida. En los 80's tuvo lugar la década
del análisis. Las bases estadísticas fueron presentadas por Fisher y Haldane
entre 1934 y 1936. En los 90's polimorfismos del DNA y secuencias de DNA
llegaron a ser los datos de selección para dirigir cuestiones de epidemiología
genética y biología evolucionista: a través de su teoría de empalmes, la más
grande contribución de Fisher a estadística genética y aún puede ser usada
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